流行病学
流行病学:由于DBA颇为少见,其确切的发病率难以确定。欧洲回顾性研究表明DBA在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万~5.0/100万。
此病发生于婴幼儿,多数患儿出生后2周~2年后发病,绝大多数(超过90%)患儿在1岁内确诊,本病男女患者之比约为1.1∶1。
发病机制
发病机制:发病机制尚不十分清楚。常规集落培养显示DBA患者骨髓红系祖细胞(BFU-E及CFU-E)显著减少或缺如。已有的实验研究结果表明DBA患者体内不存在与红系造血缺陷有关的细胞及体液免疫功能紊乱,且其骨髓基质支持造血功能良好。目前较为一致的观点认为DBA患者红系祖细胞有内在性的质的异常,从而导致其对多种调控红系祖细胞分化与增殖的造血细胞生长因子(HGFs)反应性降低。由于DBA存在与W/Wv及sl/sld小鼠较为相似的血液学异常,人们推测DBA发病机制可能与c-kit受体/配体(KL)系统有关。另有研究发现,DBA患者CD34+ 细胞在单一或联合的EPO,IL-3,IL-6及GM-CSF刺激下,BFU-E产率仍低下或缺如,向上述培养体系中加入KL可以明显增加BFU-E集落产率及体积,提示其CD34 细胞c-kit受体表达无异常。贫血的发生可能为体内KL生成不足或缺乏所致。有人认为多数DBA原发性缺陷不在于c-kit/KL系统,只部分患者存在c-kit/KL系统某些异常,此点反映了本病的异质性,这些异常解释部分患者病情发展与转归的不同。Fit-3配体(FL)体外并不协同KL刺激DBA患者骨髓BFU-E生长,且其体内存在与正常人相同的低水平FL,提示某些DBA红系生长不良与FL无关。
目前研究证实DBA患者并不存在SCL基因与GATA基因表达及其蛋白产物结构异常,但其E蛋白表达显著低下,而KL体外可以纠正这一缺陷,因此从分子水平上揭示KL可能通过促进SCL/E蛋白异源二聚体形成发挥其刺激DBA红系造血作用。E蛋白异常与DBA红系造血缺陷间关系有待更进一步研究。
现已明确,DBA患者EPO与EPO-R基因表达及其蛋白质结构均无异常,亦不存在抗EPO-R抗体,但尚不能完全除外DBA存在EPO与EPO-R结合后信号传递异常。与同等贫血程度的其他良性贫血(如
缺铁性贫血等)患者比较,DBA患者血清EPO水平升高更为显著,此变化对于保护体内残存的红系祖细胞避免过多过快凋亡可能具有重要的生理学意义。
治疗
治疗:输红细胞和肾上腺皮质激素是有效的治疗方法,可使患儿维持正常生活。但由于病程较长,长期输红细胞可继发血色病,需要特别注意。肾上腺皮质激素类药物主要的合并症为发育障碍及继发感染。
1.肾上腺皮质激素类药物 约75%患者对肾上腺皮质激素治疗有反应,但仅少数患者可获持续性缓解,超过80%有效患者成为肾上腺皮质激素依赖者。临床上泼尼松治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血的推荐剂量为2mg/(kg·d),连续1个月以上,此后根据疗效反应来调整泼尼松剂量与疗程,无效者可试验性应用大剂量甲泼尼龙(H
DMP),100mg/(kg·d),静脉输注,连续3天,以后逐渐减量。有报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者17例中9例经甲泼尼龙(H
DMP)治疗后,无需维持剂量泼尼松而获持久疗效。但鉴于甲泼尼龙(H
DMP)毒副作用明显,临床上对本疗法应持慎重态度。有学者报道改用口服甲泼尼龙(H
DMP)可减轻其毒副作用。
2.HGFs 已有红细胞生成素 (rhEPO),rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)单用,联合或序贯治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血,仅rhIL-3对部分患者有效。Bastion等应用rhIL-3治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者25例,剂量由2.5μg /(kg· d)逐渐递增至10μg/(kg·d),连续8~12周,其中13例患者获得持久性疗效。
3.异基因骨髓移植(allo-BMT) 近年来allo-BMT已成功用于难治性先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者治疗。Greinix等对依赖输血先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者4例实施HLA匹配同胞供体的allo-BMT,除1例早期死于肺脏合并症外,其余3例于allo-BMT后分别存活3.0,7.4及10.6年,Kamofsky行为评分显示此3例患者生存质量良好。国际骨髓移植登记处(IBMTR)报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者10例allo-BMT疗效,8例接受HIL匹配同胞供体allo-BMT,其中6例已存活5~87个月,2年存活率高达72.0%;而另2例接受非HLA匹配供体者于allo-BMT后2周内死亡。最近有报道脐血造血干细胞移植治疗输血依赖先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者获成功。
4.其他 有人曾试用雄激素,但更须注意对患儿发育的影响。有人试用环孢素(环孢素A),使血细胞比容增加,但不能持久。
新近有报告对1例因长期输血导致血色病的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者应用
重组人生长激素(rhGH)治疗后,其生长速度明显加快。